Сантаз порошок (4 г+0,5 г) флакон 4.5 г (для приготовления раствора для инъекций) в Севастополе

Сантаз

Пиперациллин+Тазобактам (Piperacillinum + Tazobactamum)

антибиотик-пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор

Белый или почти белый порошок, гигроскопичный.

J01CR05. Пиперациллин в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

на 1 флакон:

Активные вещества: пиперациллина натрия 4170,0 мг в пересчете на пиперациллин 4000,0 мг, тазобактама натрия 536,6 мг в пересчете на тазобактам 500,0 мг.

Препарат Сантаз применяется для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к пиперациллину и тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

* Инфекции нижних дыхательных путей;

* Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);

* Интраабдоминальные инфекции;

* Инфекции колеи и мягких тканей;

* Септицемия;

* Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);

* Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);

* Инфекции костей и суставов;

* Смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

* Интраабдоминальные инфекции;

* Инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным препаратам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.

Детский возраст до 2 лет.

Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский возраст старше 2 лет, беременность, период грудного вскармливания.

Почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Совместное применение высоких доз антикоагулянтов.

Гипокалиемия.

-Беременность.

Нет достаточных данных о применении комбинации тазобактама и пиперациллина или обоих активных веществ отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

-Период грудного вскармливания.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания необходимо на время лечения прекратить грудное вскармливание.

Препарат Сантаз применяют внутривенно капельно в течение не менее 20-30 минут.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/ 1,5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 часов.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/ 2,25 г тазобактама, которую разделяют на несколько введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

- При нейтропении:

У детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата Сантаз составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6 часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг препарат Сантаз дозируется как у взрослых, и его вводят в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

- При интраабдоминалъной инфекции:

у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112,5 мг (100 мг пиперациллина/ 12,5 г тазобактама) на килограмм массы тела каждые 8 часов.

У детей с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек применяют такую же дозу, как и у взрослых.

Продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности

+--------------------------------------------------------------------+
¦Клиренс креатинина     ¦Рекомендуемые дозы тазобактама и            ¦
¦(мл/мин)               ¦пиперациллина                               ¦
+-----------------------+--------------------------------------------¦
¦>40                    ¦Коррекции дозы не требуется                 ¦
+-----------------------+--------------------------------------------¦
¦20-40                  ¦12 г/ 1,5 г/ сутки (4 г/ 0,5 г через каждые ¦
¦                       ¦8 часов)                                    ¦
+-----------------------+--------------------------------------------¦
¦<20                    ¦8 г/ 1 г/ сутки (4 г/ 0,5 г каждые 12 часов)¦
+--------------------------------------------------------------------+

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/ тазобактама после каждого сеанса диализа. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 часа вводится 30 - 50 % пиперациллина, следует применять одно дополнительную дозу 2 г/ 0,25 г пиперациллина/ тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Фармакокинетика тазобактама и пиперациллина у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей в возрасте 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу препарата Сантаз следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела < 50 кг) при почечной недостаточности

+-----------------------------------------------------------------+
¦Клиренс          ¦Рекомендуемые дозы тазобактама и пиперациллина ¦
¦креатинина       ¦                                               ¦
+-----------------+-----------------------------------------------¦
¦> 50 мл/мин      ¦112,5 мг/кг (100 мг пиперациллина/ 12,5 мг     ¦
¦                 ¦тазобактама) каждые 8 часов                    ¦
+-----------------+-----------------------------------------------¦
¦< 50 мл/мин      ¦78,75 мг/кг (70 мг пиперациллина/ 8,75 мг      ¦
¦                 ¦тазобактама) каждые 8 часов                    ¦
+-----------------------------------------------------------------+

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый пациент должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Нарушение функции печени

Коррекции дозы при нарушении функции печени не требуется.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы пожилым пациентам необходима только при наличии у них нарушения функции почек.

Методы применения и принцип действия:

Рекомендации по приготовлению раствора

Сантаз применяется только для внутривенного введения!

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

+--------------------------------------------------------------------+
¦Дозировка/ флакон (пиперациллин/¦Необходимый объем растворителя     ¦
¦тазобактам)                     ¦                                   ¦
+--------------------------------+-----------------------------------¦
¦4г + 0,5г                       ¦20 мл                              ¦
+--------------------------------------------------------------------+

Растворители, применяемые для растворения препарата, совместимые с препаратом Сантаз:

0,9 % раствор натрия хлорида;

стерильная вода для инъекций;

5 % раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор должен быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из перечисленных ниже совместимых растворителей:

0,9 % раствор натрия хлорида;

стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл);

5 % раствор декстрозы;

6 % солевой раствор декстрана; раствор Хартмана;

Рингера ацетат;

Рингера ацетат/малат;

раствор Рингера лактат.

В таблице перечислены побочные эффекты, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совет международных медицинских научных организаций):

Очень часто: >/= 10 %

Часто: >/= 1 % и < 10 %

Нечасто: >/= 0,1 %и< 1 %

Редко: >/= 0,01 %и<0,1 %

Очень редко: < 0,01 %

Частота неизвестна: невозможно оценить частоту встречаемости явления.

+------------------------------------------------------------------------+
¦Суперинфекции     ¦Часто    ¦Кандидоз*                                  ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Редко    ¦Псевдомембранозный колит                   ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Органы            ¦Часто    ¦Тромбоцитопения, анемия*                   ¦
¦кроветворения     +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Нечасто  ¦Лейкопения                                 ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Редко    ¦Агранулоцитоз                              ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Частота  ¦Панцитопения*, нейтропения, гемолитическая ¦
¦                  ¦неизвест-¦анемия*, эозинофилия*, тромбоцитоз*        ¦
¦                  ¦на       ¦                                           ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Иммунная система  ¦Частота  ¦Анафилактоидный шок*, анафилактический     ¦
¦                  ¦неизвест-¦шок*, анафилактоидная реакция*,            ¦
¦                  ¦на       ¦анафилактическая реакция*,                 ¦
¦                  ¦         ¦гиперчувствительность*                     ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Обмен веществ     ¦Нечасто  ¦Гипокалиемия                               ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Нарушения психики ¦Часто    ¦Бессонница                                 ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Нервная система   ¦Часто    ¦Головная боль                              ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Редко    ¦Судороги                                   ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Сердечно-сосудис- ¦Нечасто  ¦Снижение артериального давления, флебит,   ¦
¦тая система       ¦         ¦тромбофлебит, "приливы" крови к коже лица  ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Дыхательная       ¦Редко    ¦Носовое кровотечение                       ¦
¦система, органы   +---------+-------------------------------------------¦
¦грудной клетки и  ¦Частота  ¦Эозинофильная пневмония                    ¦
¦средостения       ¦неизвест-¦                                           ¦
¦                  ¦на       ¦                                           ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Желудочно-кишечный¦Очень    ¦Диарея                                     ¦
¦тракт             ¦часто    ¦                                           ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Часто    ¦Боль в животе, рвота, запор, тошнота,      ¦
¦                  ¦         ¦диспепсия                                  ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Редко    ¦Стоматит                                   ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Гепатобилиарная   ¦Частота  ¦Гепатит*, желтуха                          ¦
¦система           ¦неизвест-¦                                           ¦
¦                  ¦на       ¦                                           ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Кожа и подкожная  ¦Часто    ¦Сыпь, кожный зуд                           ¦
¦клетчатка         +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Нечасто  ¦Полиморфная экссудативная эритема*,        ¦
¦                  ¦         ¦крапивница, макулопапулезная сыпь*         ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Редко    ¦Токсический эпидермальный некролиз*        ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Частота  ¦Синдром Стивенса-Джонсона*, буллезный      ¦
¦                  ¦неизвест-¦дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией¦
¦                  ¦на       ¦и системной симптоматикой (DRESS -         ¦
¦                  ¦         ¦синдром), острый генерализованный          ¦
¦                  ¦         ¦экзантематозный пустулез, эксфолиативный   ¦
¦                  ¦         ¦дерматит*, пурпура                         ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Костно-мышечная   ¦Нечасто  ¦Артралгия, миалгия                         ¦
¦система           ¦         ¦                                           ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Почки и           ¦Частота  ¦Почечная недостаточность,                  ¦
¦мочевыводящая     ¦неизвест-¦тубулоинтерстициальный нефрит*             ¦
¦система           ¦на       ¦                                           ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Лабораторные      ¦Часто    ¦Повышение активности "печеночных"          ¦
¦показатели        ¦         ¦трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), ¦
¦                  ¦         ¦аспартатаминотрансферазы (ACT)), повышение ¦
¦                  ¦         ¦активности щелочной фосфатазы, снижение    ¦
¦                  ¦         ¦концентрации альбумина в крови, снижение   ¦
¦                  ¦         ¦концентрации общего протеина в крови,      ¦
¦                  ¦         ¦повышение концентрации креатинина в плазме ¦
¦                  ¦         ¦крови, положительная прямая проба Кумбса,  ¦
¦                  ¦         ¦повышение концентрации мочевины в плазме   ¦
¦                  ¦         ¦крови, увеличение частичного               ¦
¦                  ¦         ¦тромбопластинового времени                 ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Нечасто  ¦Повышение концентрации билирубина в плазме ¦
¦                  ¦         ¦крови, снижение концентрации глюкозы в     ¦
¦                  ¦         ¦плазме крови, увеличение протромбинового   ¦
¦                  ¦         ¦времени                                    ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Частота  ¦Увеличение времени кровотечения, повышение ¦
¦                  ¦неизвест-¦активности гаммаглутамилтрансферазы        ¦
¦                  ¦на       ¦                                           ¦
+------------------+---------+-------------------------------------------¦
¦Прочие            ¦Часто    ¦Повышение температуры тела, местные реакции¦
¦                  ¦         ¦(покраснение, уплотнение в месте введения) ¦
¦                  +---------+-------------------------------------------¦
¦                  ¦Нечасто  ¦Озноб                                      ¦
+------------------------------------------------------------------------+

* побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований

Перед началом лечения препаратом Сантаз следует подробно опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в том числе, связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и применения эпинефрина (Адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

У пациентов, принимающих пиперациллин/тазобактам, отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

В случае появления сыпи, пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, следует прекратить прием препарата.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата Сантаз и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально).

Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении препаратом Сантаз, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, следует с осторожностью применять пиперациллин/тазобактам вследствие его потенциальной нефротоксичности (см. раздел "Побочное действие"). Дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек (см. подраздел "Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности раздела "Способ применения и дозы").

Во вторичном анализе при использовании данных крупного многоцентрового и рандомизированного контролируемого исследования была изучена скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения наиболее часто применяемых антибиотиков у больных в критическом состоянии. При сравнении с другими антибиотиками применение пиперациллина/тазобактама было связано с более низкой степенью обратимого восстановления СКФ. Согласно данному исследованию пиперациллин/тазобактам был причиной задержки восстановления функции почек у этих пациентов.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения препаратом Сантаз. Следует тщательно наблюдать пациентов во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других препаратов пенициллинового ряда, на фоне терапии препаратом Сантаз возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении препарата в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Данный препарат содержит 2,79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У пациентов с гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения препаратом Сантаз может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови). Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Исследования влияния препарата Сантаз на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. При появлении нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги.

Лечение: в зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

Совместное применение препарата Сантаз с пробенецидом увеличивает период полувыведения (Т1/2) и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Сантаз и ванкомицином. В то же время в ограниченном числе ретроспективных исследований было отмечено повышение частоты развития острого поражения почек у пациентов, которые получали терапию пиперациллином и тазобактамом совместно с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин.

Пиперациллин, в том числе и при совместном применении с тазобактамом, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при назначении тобрамицина.

Одновременное применение препарата Сантаз и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении с препаратом Сантаз высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований.

Во время применения препарата Сантаз возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

У пациентов, получающих препарат Сантаз, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан, производимого тест-системами компании Био-Рад (Platelia Aspergillus ИФА). Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при применении теста Platelia Aspergillus. Таким образом, у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин, следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Совместное применение с аминогликозидами

Препарат не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, в том числе с аминогликозидами.

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Препарат Сантаз не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе "Способ применения и дозы" растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

При применении препарата Сантаз совместно с другими антибиотиками препараты следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности препарата Сантаз его не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Препарат Сантаз не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Препарат Сантаз (стерильный пиперациллин и тазобактам) представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора бета-лактамазы тазобактама натрия, предназначенный для внутривенного введения. Таким образом, тазобактам и пиперациллин сочетают в себе свойства антибактериального препарата широкого спектра действия и ингибитора бета-лактамазы.

Пиперациллин представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки микроорганизма. Пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, обладает очень низкой собственной антибактериальной активностью в связи с низкой аффиностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Две особенности тазобактама и пиперациллина лежат в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих бета-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.

Так же как и другие бета-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Механизм развития резистентности

Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам: изменения целевых пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящие к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.

У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам, в том числе к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метилпенициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus

pneumoniae, а также у Streptococcus spp. группы Viridans. Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, так же развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae.

Комбинация пиперациллина с тазобактамом не активна в отношении штаммов, у которых резистентность к бета-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Спектр антибактериальной активности:

Комбинация пиперациллина с тазобактамом продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов, перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

- Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)

- Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Acinetobacter baumanii

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные штаммы)

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм).

- Грамотрицательные анаэробы:

Группа Bacteroides fragilis (B.fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgaris)

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.

Не менее чем в отношении 90 % следующих микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.

- Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные штаммы)

Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus agalactiae *

Streptococcus pneumoniae* (только пенициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus pyogenes *

Streptococcus spp. группа Viridans*

- Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Сitrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

Providencia rettgeri

Salmonella enterica

- Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfringens

- Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides distasonis

Prevotella melaninogenica

*He продуцируют бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Распределение

Среднее значение концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме крови в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1

Значение равновесных концентраций в плазме у взрослых после пятиминутного внутривенного введения тазобактама и пиперациллина

Значение концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)

+------------------------------------------------------------------+
¦Доза пиперациллина/       ¦5** мин¦30 мин¦1 ч  ¦2ч   ¦Зч   ¦4ч    ¦
¦тазобактама               ¦       ¦      ¦     ¦     ¦     ¦      ¦
+--------------------------+-------+------+-----+-----+-----+------¦
¦4 г/ 0,5 г                ¦364    ¦165   ¦92   ¦37   ¦16   ¦7     ¦
+------------------------------------------------------------------+

Значение концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)

+-------------------------------------------------------------------+
¦Доза пиперациллина/       ¦5** мин¦30 мин ¦ 1 ч ¦2ч   ¦Зч   ¦4ч    ¦
¦тазобактама               ¦       ¦       ¦     ¦     ¦     ¦      ¦
+--------------------------+-------+-------+-----+-----+-----+------¦
¦4 г/ 0,5 г                ¦34,3   ¦17,9   ¦10,8 ¦4,8  ¦2,0  ¦0,9   ¦
+-------------------------------------------------------------------+

**окончание 5 - минутного введения

Таблица 2

Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после тридцатиминутного внутривенного введения тазобактама и пиперациллина

Значения концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)

+--------------------------------------------------------------------+
¦Доза пиперациллина/       ¦30** мин  ¦1 ч  ¦1,5 ч ¦2ч   ¦Зч   ¦4ч   ¦
¦тазобактама               ¦          ¦     ¦      ¦     ¦     ¦     ¦
+--------------------------+----------+-----+------+-----+-----+-----¦
¦4 г/ 0.5 г                ¦298       ¦141  ¦87    ¦47   ¦16   ¦7    ¦
+--------------------------------------------------------------------+

Значения концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)

+--------------------------------------------------------------------+
¦Доза пиперациллина/        ¦30** мин ¦1 ч  ¦1,5 ч ¦2ч   ¦Зч   ¦4ч   ¦
¦тазобактама                ¦         ¦     ¦      ¦     ¦     ¦     ¦
+---------------------------+---------+-----+------+-----+-----+-----¦
¦4 г/ 0,5 г                 ¦33.8     ¦17,3 ¦11,7  ¦6,8  ¦2,8  ¦1,3  ¦
+--------------------------------------------------------------------+

**окончание 30 - минутного введения

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30 %, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе, в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100 % концентрации в плазме.

Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизменном виде, 68 % введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80 % введенной дозы обнаруживается в неизменном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз пиперациллина/тазобактама здоровым испытуемым период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависит от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

Нарушение функции почек

По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50 % пиперациллина и 5 % дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21 % пиперациллина и тазобактама, причем 18 % тазобактама выводится в форме его метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25 % и 18 %, соответственно), коррекции дозы не требуется.

2 года.

Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.