Найти
В соответствии с федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ лекарственные средства, которые исключены из государственного реестра, запрещены к обращению в Российской Федерации.
Торговое название:
Агренокс (Aggrenox)
Фармакологическая группа:
антиагрегантное средство
Описание:
Твердые желатиновые капсулы, размер 0. Крышечка красно-коричневая, непрозрачная, корпус цвета слоновой кости, непрозрачный. Содержимое капсул: желтые пеллеты и круглая белая двояковыпуклая таблетка, покрытая оболочкой, с гладкими краями.
Код АТХ:
B01AC07. Дипиридамол
1 капсула содержит:
Таблетка ацетилсалициловой кислоты
* Активный компонент
Ацетилсалициловая кислота 25 мг
* Вспомогательные вещества
Лактоза моногидрат - 53,0 мг; микрокристаллическая целлюлоза - 10,0 мг; крахмал кукурузный высушенный - 8,6 мг; кремния диоксид коллоидный - 3,0 мг; алюминия стеарат - 0,4 мг; сахароза - 11,32 мг; акации камедь - 1,005 мг; титана диоксид - 0,125 мг; тальк - 7,55 мг.
Пеллета дипиридамола
* Активный компонент
Дипиридамол 200 мг
* Вспомогательные вещества
Винная кислота, сферическая - 143,403 мг; винная кислота, порошок - 71,701 мг; повидон (коллидон 25) - 17,793 мг; метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер - 12,075 мг; гипромеллоза фталат НР 55 - 4,737 мг; гипромеллоза - 6,413 мг; глицерол триацетат (Триацетин) - 2,756; диметикон 350 - 0,115 мг; стеариновая кислота - 0,384 мг; тальк - 10,217 мг; аравийская камедь - 10,755 мг.
* Оболочка капсулы
Желатин - 88,948 мг, титана диоксид - 0,98 мг, железа оксид желтый (краситель) - 0,063 мг; железа оксид красный (краситель) - 0,636 мг, вода очищенная - 15,37 мг.
- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или салицилатам.
- Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или со склонностью к кровотечению.
- Беременность (III триместр).
- Детский и подростковый возраст до 18 лет.
- Редкая наследственная непереносимость галактозы, непереносимость фруктозы, дефицит лактазы и/или сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Риск кровотечений
Так же как и в случае использования других антиагрегантных средств, АГРЕНОКС у пациентов с повышенным риском кровотечения следует применять с осторожностью, и пациенты должны находиться под пристальным наблюдением в отношении признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение.
Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарствами, которые могут повысить риск кровотечения, такими как антикоагулянты, антиагрегантные средства (например, клопидогрел, тиклопидин, ацетилсалициловая кислота) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или анагрелид.
Сердечно-сосудистые заболевания
Наряду с другими свойствами дипиридамол обладает сосудорасширяющим эффектом. Дипиридамол следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой ишемической болезнью сердца, в том числе с нестабильной стенокардией и недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также при затруднении выброса крови из левого желудочка или нестабильности гемодинамики (например, при декомпенсированной сердечной недостаточности).
Доза ацетилсалициловой кислоты в препарате АГРЕНОКС не изучалась в качестве средства для профилактики повторного инфаркта миокарда.
Гиперчувствительность
Рекомендуется проявлять осторожность в отношении пациентов с повышенной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным препаратам.
Кроме того, поскольку одним из компонентов препарата является ацетилсалициловая кислота, препарат АГРЕНОКС следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, хроническим или рецидивирующим гастритом или дуоденальными расстройствами, со снижением функции почек или печени или с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность
Данных по безопасности применения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе недостаточно. В доклинических исследованиях отрицительного влияния не выявлено.
Препарат АГРЕНОКС может назначаться только в течение I-II триместров беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможные риски для плода.
Препарат противопоказан в III триместре беременности.
Период грудного вскармливания
Дипиридамол и салицилаты проникают в грудное молоко. Препарат АГРЕНОКС следует назначать женщинам в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможные риски для новорожденного.
Фертильность
В доклинических исследованиях с дипиридамолом или ацетилсалициловой кислотой нарушения фертильности обнаружено не было. Исследований оценки влияния на фертильность у человека не проводилось.
Рекомендованная доза по 1 капсуле 2 раза в сутки. Обычно принимают одну капсулу утром и одну капсулу вечером вне зависимости от приёма пищи.
Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая стаканом воды.
В случае непереносимой головной боли в начале лечения, следует временно (обычно в течение 1 недели) перейти на прием препарата по одной капсуле на ночь. Утренний прием препарата АГРЕНОКС следует заменить приемом низкой дозы ацетилсалициловой кислоты (согласно действующим рекомендациям по вторичной профилактике ишемического инсульта, но не менее 25 мг). При снижении интенсивности головной боли пациентам следует, как можно скорее, вернуться к обычной дозе.
Детский возраст
АГРЕНОКС не рекомендуется для применения у детей до 18 лет.
Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами считаются головная боль, головокружение и желудочно-кишечные расстройства, такие как диспепсия, диарея, тошнота и боль в животе. Наиболее важным серьезным нежелательным явлением, связанным с приемом препарата АГРЕНОКС, считается кровотечение.
Внутри системно-органных классов по частоте возникновения побочных эффектов используются следующие категории: очень часто (более 10%); часто (1-10%); нечасто (0.1-1%); редко (0.01-0.1%); очень редко (менее 0.01%); не установлено.
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ Системно-органный ¦ Частота ¦ Побочный эффект ¦ ¦ класс ¦ ¦ ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦часто ¦Анемия ¦ ¦крови и+------------+--------------------------------------¦ ¦лимфатической ¦редко ¦Тромбоцитопения, железодефицитная¦ ¦системы ¦ ¦анемия вследствие скрытого¦ ¦ ¦ ¦желудочно-кишечного кровотечения ¦ ¦ +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦не ¦Диссеминированное внутрисосудистое¦ ¦ ¦установлено ¦свертывание2, коагулопатия2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦часто ¦Ухудшение симптоматики при наличии¦ ¦сердца ¦ ¦заболевания коронарных артерий,¦ ¦ ¦ ¦обморок ¦ ¦ +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦нечасто ¦Тахикардия ¦ ¦ +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦не ¦Аритмия2 ¦ ¦ ¦установлено ¦ ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦не ¦Звон в ушах2, глухота2 ¦ ¦органов слуха и¦установлено ¦ ¦ ¦равновесия ¦ ¦ ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦нечасто ¦Внутриглазное кровоизлияние ¦ ¦органов зрения ¦ ¦ ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦очень часто ¦Тошнота, диарея, диспепсия, боль в¦ ¦желудочно-кишечного ¦ ¦животе ¦ ¦тракта +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦часто ¦Рвота, желудочно-кишечные кровотечения¦ ¦ +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦нечасто ¦Язва желудка, язва двенадцатиперстной¦ ¦ ¦ ¦кишки ¦ ¦ +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦редко ¦Эрозивный гастрит ¦ ¦ +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦не ¦Перфорация язвы желудка2, перфорация¦ ¦ ¦установлено ¦язвы двенадцатиперстной кишки2,¦ ¦ ¦ ¦мелена2, рвота кровью2, панкреатит2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Общие расстройства ¦не ¦Гипертермия2, гипотермия2 ¦ ¦ ¦установлено ¦ ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦не ¦Показано, что дипиридамол встраивается¦ ¦печени и¦установлено ¦в желчные камни1, гепатит2, синдром¦ ¦желчевыводящих путей¦ ¦Рейе2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦часто ¦Реакции гиперчувствительности (включая¦ ¦иммунной системы ¦ ¦сыпь, крапивницу, тяжелый бронхоспазм¦ ¦ ¦ ¦и ангионевротический отек) ¦ ¦ +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦не ¦Анафилактические реакции (особенно у¦ ¦ ¦установлено ¦пациентов с астмой)2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Травмы, интоксикации¦не ¦Постпроцедурное кровотечение,¦ ¦и осложнения¦установлено ¦операционное кровотечение ¦ ¦процедур ¦ ¦ ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Лабораторные и¦не ¦Увеличение длительности кровотечения,¦ ¦инструментальные ¦установлено ¦изменение результатов функциональных¦ ¦данные ¦ ¦проб печени2, увеличение концентрации¦ ¦ ¦ ¦мочевой кислоты в крови (может¦ ¦ ¦ ¦привести к приступу подагры)2,¦ ¦ ¦ ¦удлинение протромбинового времени2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦не ¦Гипогликемия (у детей)2,¦ ¦обмена веществ и¦установлено ¦гипергликемия2, жажда2, дегидратация2,¦ ¦питания ¦ ¦гиперкалиемия2, метаболический¦ ¦ ¦ ¦ацидоз2, респираторный алкалоз2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦часто ¦Миалгия ¦ ¦костно-мышечной +------------+--------------------------------------¦ ¦системы и¦не ¦Рабдомиолиз2 ¦ ¦соединительной ткани¦установлено ¦ ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦очень часто ¦Головокружение, головная боль, ¦ ¦нервной системы +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦часто ¦Мигренеподобная головная боль¦ ¦ ¦ ¦(особенно в начале лечения),¦ ¦ ¦ ¦внутричерепное кровоизлияние ¦ ¦ +------------+--------------------------------------¦ ¦ ¦Не ¦Беспокойство2, отек мозга2,¦ ¦ ¦установлено ¦заторможенность2, судороги2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Беременность, ¦Не ¦Увеличение продолжительности¦ ¦послеродовые и¦установлено ¦беременности2, увеличение длительности¦ ¦перинатальные ¦ ¦родов2, гипотрофия плода2,¦ ¦состояния ¦ ¦мертворождение2, дородовое¦ ¦ ¦ ¦кровотечение2, послеродовое¦ ¦ ¦ ¦кровотечение2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Психические ¦не ¦Спутанность сознания2 ¦ ¦нарушения ¦установлено ¦ ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦не ¦Почечная недостаточность2,¦ ¦почек и¦установлено ¦интерстициальный нефрит2, папиллярный¦ ¦мочевыводящих путей ¦ ¦некроз почек2, протеинурия2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦часто ¦Носовое кровотечение ¦ ¦дыхательной системы,+------------+--------------------------------------¦ ¦органов грудной¦не ¦Одышка2, кровоточивость десен2, отек¦ ¦клетки и средостения¦установлено ¦гортани2, гипервентиляция2, отек¦ ¦ ¦ ¦легких2, тахипноэ2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦не ¦Кожные геморрагии (включая контузию,¦ ¦кожи и подкожных¦установлено ¦экхимоз и гематому) ¦ ¦тканей ¦ ¦Многоформная экссудативная эритема2 ¦ +--------------------+------------+--------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны¦нечасто ¦Снижение артериального давления,¦ ¦сосудистой системы ¦ ¦"приливы" ¦ +------------------------------------------------------------------------+
1 Нежелательные реакции, выявленные на фоне монотерапии дипиридамолом
2 Нежелательные реакции, выявленные на фоне монотерапии ацетилсалициловой кислотой
Тяжелая миастения
У пациентов со злокачественной миастенией после изменения дозы дипиридамола может потребоваться корректировка основной терапии (см. Взаимодействия).
Нарушение функции печени
В небольшом количестве случаев было показано, что неконъюгированный дипиридамол в различной степени встраивается в желчные камни (до 70% от сухого веса камня). Все пациенты были пожилого возраста. У них отмечался восходящий холангит и они получали дипиридамол в течение многих лет. Доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании желчных камней, не имеется. Вероятно, присутствие дипиридамола в желчных камнях можно объяснить бактериальной деглюкуронидацией конъюгированного дипиридамола в желчи.
Головная боль и мигренеподобная боль
Не следует лечить анальгезирующими дозами ацетилсалициловой кислоты головную боль или мигренеподобную головную боль, которые могут случаться особенно в начале лечения препаратом АГРЕНОКС.
Стресс-тест с внутривенным дипиридамолом
Клинический опыт позволяет предположить, что пациенты, получающие дипиридамол внутрь и которым также требуется проведение фармакологического стресс-теста с внутривенным введением дипиридамола, должны прекратить приём лекарственных средств, содержащих дипиридамол, за 24 часа до начала лечения внутривенным дипиридамолом. Прием дипиридамола в течение 24 часов до стресс-теста с внутривенным дипиридамолом может снижать чувствительность теста.
Доза ацетилсалициловой кислоты в препарате АГРЕНОКС (25 мг) не исследовалась по показанию профилактики инфаркта миокарда.
Детский возраст
Препарат АГРЕНОКС не рекомендуется для применения у детей. Существует возможная взаимосвязь развития синдрома Рейе у детей, принимавших ацетилсалициловую кислоту. Поэтому препарат АГРЕНОКС не должен применяться у детей и подростков при лихорадочных состояниях и вирусных инфекциях с или без развития лихорадки из-за риска развития синдрома Рейе. Синдром Рейе - это очень редкое заболевание, характеризующееся влиянием на мозг и печень, и может быть летальным.
Одна капсула содержит 53 мг лактозы и 11,3 мг сахарозы, что составляет 106 мг лактозы и 22,6 мг сахарозы в максимальной рекомендованной суточной дозе. Не следует применять препарат у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы и/или галактозы, например, галактоземией.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами
Исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.
Тем не менее, пациентам следует сообщать, что во время лечения могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение и спутанность сознания. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность во время управления автомобилем или работы с механизмами. Если у пациентов имеются подобные симптомы, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем или работа с механизмами.
Симптомы
Из-за соотношения доз дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в случае передозировки препаратом АГРЕНОКС вероятно будут преобладать признаки и симптомы передозировки дипиридамолом.
Опыт в отношении передозировки дипиридамолом ограничен из-за небольшого числа наблюдений. Предположительно, должны наблюдаться такие симптомы, как чувство жара, приливы, потливость, возбуждённое состояние, слабость, головокружение и симптомы стенокардии. Может отмечаться резкое снижение уровня артериального давления и тахикардия.
Симптомами незначительной острой передозировки ацетилсалициловой кислотой являются гипервентиляция, звон в ушах, тошнота, рвота, нарушения зрения и слуха, головокружение и затуманенность сознания.
Головокружение и звон в ушах, прежде всего у пациентов старческого возраста, могут быть симптомами передозировки.
Лечение
Симптоматическое лечение, промывание желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может нейтрализовать гемодинамические эффекты передозировки дипиридамолом. Т.к. дипиридамол широко распределяется в тканях и в основном элиминируется печенью, он не выводится путем гемодиализа.
НПВП/кортикостероиды/спирт этиловый
При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с НПВП или с кортикостероидами, а также при хроническом употреблении алкоголя увеличивается риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Одновременный прием ибупрофена (но не других НПВП или парацетамола) у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать благоприятный эффект ацетилсалициловой кислоты на сердечно-сосудистую систему.
Препараты, влияющие на свертывающую систему крови
При применении дипиридамола в комбинации с веществами, оказывающими влияние на свертываемость крови, такими как антикоагулянты, и антиагреганты, необходимо учитывать профиль безопасности данных препаратов.
Ацетилсалициловая кислота может увеличивать риск развития кровотечений при одновременном применении с антикоагулянтами препаратами, подавляющими агрегацию тромбоцитов, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или анагрелидом. Сочетанное применение дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты не увеличивает частоту кровотечений.
При совместном применении дипиридамола и варфарина, частота и тяжесть кровотечений были не больше, чем при введении только одного варфарина.
Антиконвульсанты
Было показано, что ацетилсалициловая кислота увеличивает эффект вальпроевой кислоты и фенитоина, что может привести к повышенному риску побочных эффектов.
Аденозин
Дипиридамол увеличивает концентрацию аденозина в плазме и усиливает его сердечно-сосудистые эффекты. Следует учитывать необходимость корректировки дозы аденозина.
Гипотензивные средства
Дипиридамол может усиливать гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих артериальное давление.
Ингибиторы холинэстеразы
Дипиридамол может оказывать обратный антихолинэстеразному эффект ингибиторов холинэстеразы, и как следствие, вызывать ухудшение течения злокачественной миастении.
Гипогликемические средства/метотрексат
Эффект гипогликемических лекарственных средств и токсичность метотрексата могут усиливаться при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой.
Спиронолактон/урикозурические средства
Ацетилсалициловая кислота может снижать натрийуретический эффект спиронолактона и ингибировать эффект урикозурических лекарственных средств (например, пробенецида, сульфинпиразона).
Фармакодинамика:
Механизм действия
Антиагрегантное действие комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола обусловлено различными биохимическими механизмами.
Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах циклооксигеназу-1, и таким образом предупреждает образование тромбоксана A2 - мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.
Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80%, и в терапевтических концентрациях (0,5-2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит местное повышение концентрации аденозина, который действует на А2-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов и увеличивая концентрацию цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) тромбоцитов.
Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, например, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), коллаген и АДФ (аденозиндифосфат), подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами. Дополнительно аденозин оказывает сосудорасширяющий эффект, что является одним из механизмов, посредством которого дипиридамол вызывает расширение сосудов.
Было также показано, что у пациентов после инсульта, дипиридамол снижает плотность поверхностных протромботических белков (PAR-1: рецептор тромбина) на тромбоцитах, так же как и уровни С-реактивного белка (СРБ) и фактора фон Виллебранда (vWF). Исследования in vitro показали, что дипиридамол селективно ингибирует воспалительные цитокины (хемоцит хемоаттрактант протеин-1 (МСР-1) и матриксную металлопротеиназу-9 (ММР-9)), которые появляются при взаимодействии тромбоцитов и моноцитов.
Фармакодинамические эффекты
Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование цАМФ-ФДЭ (циклического аденозинмонофосфата фосфодиэстеразы) слабое, терапевтические концентрации ингибируют цГМФ-ФДЭ (циклического гуанозинмонофосфата фосфодиэстеразу) и, следовательно, способствуют увеличению цГМФ (циклического гуанозинмонофосфата) под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как NO).
Дипиридамол повышает высвобождение t-PA (тканевого активатора плазминогена) из микроваскулярных эндотелиальных клеток и, как было показано, дозозависимо усиливает антитромботические свойства клеток эндотелия при образовании тромба на прилегающей субэндотелиальной матрице. Дипиридамол является сильным акцептором для окси- и перокси-радикалов.
Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием.
Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты).
Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств можно ожидать дополнительного эффекта.
Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) в разных тканях.
Фармакокинетика:
Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика препарата АГРЕНОКС характеризуется фармакокинетикой отдельных его компонентов.
ДИПИРИДАМОЛ
Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.
Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.
Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от рН, препятствующая растворению дипиридамола в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта (где препараты с замедленным высвобождением ещё должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счёт его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счёт использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты.
Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза в сутки, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3-4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приёмами значительно выше, колебания пиков концентраций между приёмами снижены.
Всасывание
Абсолютная биодоступность составляет около 70%. Поскольку при первичном прохождении удаляется около 1/3 введённой дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приёма препарата.
Максимальные концентрации дипиридамола в плазме после приёма суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза в сутки) наблюдаются через 2-3 часа после приёма препарата. Средние максимальные концентрации при равновесном состоянии составляют 1,98 мкг/мл (диапазон 1,01-3,99 мкг/мл) и концентрации между приёмами составляют 0,53 мкг/мл (диапазон 0,18-1,01 мкг/мл).
Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола в препарате АГРЕНОКС.
Распределение
Благодаря своей высокой липофильности, дипиридамол распределяется во многих органах.
У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в лёгких, почках, селезёнке и сердце.
Быструю фазу распределения, наблюдаемую при внутривенном введении, невозможно определить при пероральном приёме.
Кажущийся объём распределения в центральном компартменте (Vc) составляет около 5 л (аналогичен объёму плазмы). Кажущийся объём распределения при равновесном состоянии составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах.
Дипиридамол незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер.
Проникновение дипиридамола через плацентарный барьер очень низкое.
В одном случае в грудном молоке был обнаружен дипиридамол в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме.
Связывание дипиридамола с белками плазмы составляет около 97-99%, в основном он связывается с альфа-1-кислым гликопротеином и с альбумином.
Метаболизм
Метаболизм дипиридамола происходит в печени. Дипиридамол в основном метаболизируется за счёт конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием главным образом моноглюкуронида и только небольших количеств диглюкуронида. В плазме около 80% от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20% от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.
Выведение
Преимущественный период полувыведения при пероральном приёме, как и при внутривенном введении, составляет около 40 мин.
Выведение дипиридамола в неизмененном виде через почки незначительно (<0,5%). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5%), метаболиты в основном (около 95%) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печёночная рециркуляция. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 часов, определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6,4 часов и среднего времени всасывания 4,6 часов.
Как и при внутривенном введении наблюдается продолжительный терминальный период полувыведения, составляющий около 13 час. Эта фаза окончательного выведения имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть общей площади под фармакокинетической кривой (AUC), что подтверждается тем фактом, что при приёме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 2 дней.
При многократном приёме дозы заметной кумуляции лекарственного средства не наблюдается.
Кинетика у лиц пожилого возраста
Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых (>65 лет) были примерно на 50% выше при лечении таблетками и примерно на 30% выше при приёме капсул с модифицированным высвобождением препарата АГРЕНОКС чем у молодых (<55 лет) пациентов. Это различие в основном обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.
Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью
В связи с низким выведением через почки (5%), можно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от около 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита - дипиридамола глюкуронида - не наблюдалось при условии корректировки данных с учётом различий в возрасте.
Кинетика у пациентов с печёночной недостаточностью
У пациентов с печёночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, но отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов. Поэтому коррекция дозы дипиридамола необходима только в случае клинически подтвержденной декомпенсации функции печени.
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
Всасывание
Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается в желудке и кишечнике.
Максимальные концентрации в плазме после приема суточной дозы 50 мг ацетилсалициловой кислоты в составе препарата АГРЕНОКС (по 25 мг два раза в сутки) наблюдаются через 30 минут, и максимальная концентрация в плазме при равновесном состоянии составляет 0,36*10-3 мг/мл. Максимальные концентрации салициловой кислоты в плазме достигаются через 60-90 минут и составляют приблизительно 1,1*10-3 мг/мл.
Приблизительно 30% дозы ацетилсалициловой кислоты подвергается первичному метаболизму с расщеплением до салициловой кислоты, что является основным путём метаболизма.
Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты в составе АГРЕНОКС не зависит от приёма пищи.
Распределение
Ацетилсалициловая кислота после приема внутрь является доминирующей формой действующего вещества в плазме, но быстро, уже в течение первых 20 минут, превращается в салицилат.
Концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме быстро снижается с периодом полувыведения около 15 минут.
Основной метаболит ацетилсалициловой кислоты - салициловая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.
Метаболизм
Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется под действием неспецифических эстераз до салициловой кислоты.
Салициловая кислота метаболизируется до салицилмочевой кислоты, салицил-фенолового глюкуронида, салицилацилглюкуронида и, в меньшей степени, до гентизиновой кислоты и гентизин-мочевой кислоты. Образование основных метаболитов салициловой кислоты и салицил-фенолового глюкуронида быстро подавляется, следуя кинетике Михаэлиса-Ментен; в первую очередь имеют место иные метаболические пути.
Выведение
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 минут; период полувыведения основного метаболита (салициловой кислоты) составляющий 2-3 часа, может увеличиваться до 5-18 часов при высоких дозах (>3 г) из-за насыщения фермента.
Около 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов через почки.
Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью
При тяжёлых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.
Имеются отдельные сообщения об увеличении общей концентрации в плазме и несвязанной фракции салициловой кислоты.
Кинетика у пациентов с печёночной недостаточностью
При тяжёлой недостаточности функции печени не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.
Имеются данные об увеличении несвязанной фракции салициловой кислоты.